天然倍半萜内酯的活性图谱 从 α-亚甲基-γ-内酯到 NF-κB/STAT3 双靶点
天然倍半萜内酯的活性图谱
从 α-亚甲基-γ-内酯到 NF-κB/STAT3 双靶点
一份面向科研与医药读者的「成分—结构—机制—证据」梳理
主视觉为抽象的植物—分子示意素材（AI 生成，无文字，非纪实图像），用于呈现"天然来源 + 化学结构"的主题，不代表任何具体实验场景。
01起点：为什么这些成分总被放在一起研究
在一份包含二十余个天然成分的名单里（每个成分都标注了中英文名与 CAS 号），我们会发现一个明显规律：它们绝大多数来自菊科、姜科、木兰科、银杏科等植物，分子骨架多由 15 个碳原子构成，且几乎都带有一个含氧的五元内酯环。
这正是倍半萜内酯（sesquiterpene lactones, SLs）的典型特征：由 3 个异戊二烯单元（15 个碳）组成的倍半萜骨架，与一个五元 γ-内酯环稠合。
倍半萜内酯是一大类具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种生物活性的天然次生代谢产物，其中抗肿瘤活性最受关注，也是 2015 年以来研究进展最快的方向之一。名单里出现的青蒿素类（青蒿乙素、二氢青蒿素 B）、土木香内酯类、地胆草内酯类（去氧地胆草素等）、鹅不食草内酯类（短叶老鹳草素 A）、小白菊内酯类（小白菊内酯及其衍生物阿格拉宾），恰好覆盖了目前抗肿瘤研究最集中的几个亚类。
理解这一家族，关键是先看懂那段共有的结构。
02"活性弹头"：α-亚甲基-γ-内酯
核心药效团
倍半萜内酯的骨架五花八门，但它们大多共享同一个关键片段：
α-methylene-γ-butyrolactone（α-M-γ-B）
五元内酯环上带有一个与羰基共轭的末端亚甲基，构成经典的 Michael 受体——一个呈"缺电子"状态的 α,β-不饱和羰基体系。它可与蛋白质表面反应性最强的半胱氨酸巯基（-SH）发生 Michael 加成，形成稳定的碳—硫共价加合物。
换句话说，这类化合物不像"钥匙配锁"那样靠非共价结合占据口袋，而是能在靶蛋白表面直接"打上一个化学标签"。这也是 α-M-γ-B 被称为共价弹头（covalent warhead）的原因。
一个常见疑问是：共价修饰是否等于"无差别烷化"？目前的认识倾向于否定。α-M-γ-B 的亲电性相对温和，它的选择性来自靶蛋白半胱氨酸残基自身的可及性与反应活性，而非单纯的化学反应性高低。
结构—活性关系（SAR）的两条经验
- α-亚甲基-γ-内酯片段与抗肿瘤活性直接相关。它被认为是这类化合物发挥细胞毒与抗炎作用的核心基团；一旦该片段被破坏，活性通常显著下降。
- 骨架类型与环外取代基共同调节活性强弱。愈创木烷型（guaianolides）、吉马烷型（germacranolides）、桉烷型（eudesmanolides）等不同骨架，以及羟基、环氧桥、糖基取代的位置与构型，都会影响活性。
含 α-亚甲基-γ-内酯的化合物通常具有显著抗炎活性：小白菊内酯即通过靶向 IκB 激酶复合物抑制 NF-κB 而发挥抗炎作用，其结构中也包含该片段。2024 年从山胡椒根中分离得到的新型骨架化合物 Pseudoguaianelactones A–C，同样因为带有 α-亚甲基-γ-内酯片段而对 NO 释放表现出亚微摩尔到微摩尔级的抑制活性。
一份名单里的化学家族
把这些成分按骨架归类，可以得到一张更清晰的"成分地图"：
| 中文名 | 英文名 | CAS 号 | 结构类型 | 代表性植物来源 | 文献报道的主要活性 / 机制 |
|---|---|---|---|---|---|
| 土木香内酯 | Alantolactone | 546-43-0 | 桉烷型倍半萜内酯 | 土木香、藏木香（Inula） | STAT3 选择性抑制剂；抑制 TrxR1 致 ROS 累积，激活 MAPK 诱导凋亡 |
| 莪术双环烯酮 | Curcumenone | 100347-96-4 | 倍半萜（莪术挥发油组分） | 莪术（Curcuma） | 莪术挥发油活性组分；抗炎、抗肿瘤相关研究 |
| 新莪术二酮 | Neocurdione | 108944-67-8 | 吉马烷型倍半萜 | 莪术（Curcuma） | 莪术油组分，常与莪术二酮等协同评价 |
| Minimolide F | Minimolide F | 1367351-41-4 | 倍半萜内酯 | 石胡荽属（Centipeda）等 | 新分离成分，活性待系统研究 |
| 短叶老鹳草素 A | Brevilin A | 16503-32-5 | 愈创木烷型倍半萜内酯 | 鹅不食草（Centipeda minima） | STAT3/JAK 抑制剂（STAT3 IC₅₀ ≈ 10.6 μM）；经线粒体途径与 PI3K/AKT/mTOR 失活诱导凋亡与自噬 |
| 茅苍术醇 | Hinesol | 23811-08-7 | 桉烷型倍半萜醇 | 茅苍术（Atractylodes lancea） | 苍术挥发油主要成分之一，健胃、抗炎相关 |
| 呋喃二烯酮 | Furanodienone | 24268-41-5 | 呋喃型倍半萜 | 姜黄、生姜（Curcuma / Zingiber） | 孕烷 X 受体（PXR）选择性配体，结肠特异性抗炎；诱导凋亡 |
| 白果内酯 | Bilobalide | 33570-04-6 | 倍半萜三内酯（银杏内酯类） | 银杏（Ginkgo biloba） | 神经保护；抑制 NMDA 诱导胆碱流出（IC₅₀ 2.3 μM）；激活 PI3K/Akt |
| 去氧地胆草素 | Deoxyelephantopin | 29307-03-7 | 吉马烷型倍半萜内酯 | 地胆草（Elephantopus scaber） | 促 EGFR 降解抑制非小细胞肺癌；经 ROS—线粒体通路诱导凋亡 |
| 8-表苍耳亭 | 8-Epixanthatin | 30890-35-8 | 吉马烷型倍半萜内酯 | 苍耳（Xanthium） | 微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂；抑制 STAT3 活化 |
| 异去氧苦地胆素 | Isodeoxyelephantopin | 38927-54-7 | 吉马烷型倍半萜内酯 | 地胆草（Elephantopus） | 抗血管新生、抗肿瘤 |
| 异地胆草种内酯 | Isoscabertopin | 439923-16-7 | 吉马烷型倍半萜内酯 | 地胆草（Elephantopus） | 与地胆草素类共同显示抑制非小细胞肺癌增殖活性 |
| β-桉叶醇 | β-Eudesmol | 473-15-4 | 桉烷型倍半萜醇 | 苍术（Atractylodes） | 抑制 VEGF / bFGF 诱导的内皮细胞增殖而抗血管生成；诱导凋亡 |
| 青蒿乙素 | Arteannuin B | 50906-56-4 | 青蒿素类倍半萜内酯 | 黄花蒿（Artemisia annua） | 抑制 SARS-CoV-2 主蛋白酶（EC₅₀ 10.28 μM）；上调 Cx43 增强顺铂疗效 |
| 木香烃内酯 | Costunolide | 553-21-9 | 吉马烷型倍半萜内酯 | 木香、川木香（Saussurea / Aucklandia） | 调控 PI3K/AKT/mTOR、AKT-MDM2-p53、ROS-AKT/GSK3β、Bcr/Abl、Stat5 等通路；诱导凋亡、自噬与周期阻滞；逆转耐药 |
| 野菊花内酯 | Handelin | 62687-22-3 | 愈创木内酯二聚体 | 野菊（Chrysanthemum boreale） | 下调 NF-κB 信号，抑制 iNOS/COX-2 及 TNF-α、IL-1β；骨骼肌保护依赖 Hsp70 |
| 脱乙酰毛喉素 | Desacetyl Forskolin | 64657-20-1 | 赖百当型二萜（非倍半萜内酯） | 毛喉鞘蕊花（Coleus forskohlii） | 与腺苷酸环化酶 / cAMP 通路相关，属二萜类 |
| 吉马酮 | Germacrone | 6902-91-6 | 吉马烷型倍半萜 | 莪术（Curcuma） | 抑制 AKT/NF-κB 与 STAT3 磷酸化，下调 VEGF；G2/M 期阻滞 |
| Germacrone 环氧化物 | (1S,10S),(4S,5S)-Germacrone-1(10),4(5)-diepoxide | 70629-66-2 | 吉马烷型倍半萜二环氧化物 | 莪术等 | 吉马酮类相关衍生物 |
| 小白菊内酯 | Parthenolide | 20554-84-1 | 吉马烷型倍半萜内酯 | 小白菊、山玉兰（Tanacetum / Magnolia） | 抑制 NF-κB、STAT-3；升高 ROS、改变 Bcl-2 家族；靶向肿瘤干细胞 |
| 可奥尼奥里德 | Kauniolide | 81066-45-7 | 愈创木烷型倍半萜内酯 | 菊科蒿属等 | 结构明确的倍半萜内酯，活性待系统研究 |
| 阿格拉宾 | Arglabin | 84692-91-1 | 愈创木烷型倍半萜内酯 | 亮绿蒿（Artemisia glabella） | NLRP3 炎症小体选择性抑制剂；抑制法尼基转移酶、经 RAS 途径抗肿瘤 |
| 二氢青蒿素 B | Dihydroarteannuin B | 87206-33-5 | 青蒿素类倍半萜内酯 | 黄花蒿（Artemisia annua） | 青蒿素家族成员，与青蒿素共存的倍半萜内酯 |
| 环氧泽泻烯 | Alismoxide | 87701-68-6 | 桉烷 / 愈创木烷型倍半萜 | 泽泻（Alisma） | 利尿、降血脂、抗动脉粥样硬化等药理报道 |
说明：表中英文名与 CAS 号以标准登记信息核对为准；个别条目（如脱乙酰毛喉素）在原始成分表中标注的英文名与其 CAS 登记名不一致，本表按 CAS 号对应的规范名称呈现，详见文末「数据说明」。
03机理层：这些成分"打"在哪里
如果只记一句话，可以这样概括：倍半萜内酯的活性谱，很大程度上是"转录因子 + 氧化还原 + 细胞命运"三条线的叠加结果。
NF-κB 与 STAT3 双重抑制
作用于 NF-κB 的 p65 亚基本身，共价修饰其 DNA 结合结构域中高度保守的半胱氨酸残基，削弱 p65 与 DNA 的结合；同时抑制 STAT3 活化与核转位。干预点更接近转录的"终端执行环节"。
ROS、TrxR1、Nrf2 与铁死亡
通过抑制 TrxR1 或下调 Nrf2 干扰氧化还原平衡，导致 ROS 累积并激活 MAPK 等通路；部分成分可下调 xCT、调控 TFRC，诱导铁死亡。
凋亡、自噬与周期阻滞
Bax 上调、Bcl-2 下调、caspase-3/-9 激活、细胞色素 c 释放、PARP 裂解；同时可诱导自噬并引起 G2/M、G1 或 S 期阻滞。
血管生成、炎症小体与免疫
抑制 VEGF/bFGF 诱导的内皮细胞增殖；抑制 NLRP3 炎症小体；下调 iNOS/COX-2 与 TNF-α、IL-1β，抑制 ERK/JNK 与 miR-155。
转录因子层：为什么"双靶点"是家族共性
这是目前证据最集中、也最能解释"多成分同一靶点"现象的机制。
- NF-κB：在慢性炎症与多种肿瘤中持续活化，驱动 TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2 等基因转录。传统策略多干预通路的上游节点（如 IKKβ、蛋白酶体），但上游靶点承担大量正常生理功能，长期抑制易带来免疫抑制与组织毒性。倍半萜内酯的思路不同——它作用于 NF-κB 的 p65 亚基本身。
- STAT3：是肿瘤细胞存活、增殖与免疫逃逸的关键转录因子。土木香内酯被描述为 STAT3 选择性抑制剂，可抑制 STAT3 核转位并诱导肿瘤细胞凋亡；短叶老鹳草素 A 的 STAT3 抑制 IC₅₀ 约为 10.6 μM。
这种"双转录因子抑制"在家族成员中相当普遍：小白菊内酯同时抑制 NF-κB 与 STAT-3；吉马酮既抑制 AKT/NF-κB，也抑制 STAT-3 磷酸化。这为"同一结构片段、同一批靶点"提供了机制解释。
04代表成分的实验证据
以下把可核实的关键数据集中列出，便于对照阅读。
小白菊内酯Parthenolide, PTL
- 靶点：抑制 NF-κB 与 STAT-3 等关键转录因子；降低 HDAC-1 与 DNA 甲基转移酶活性。
- 细胞命运：升高细胞内 ROS、改变 Bcl-2 家族蛋白，诱导凋亡；对肺癌 Calu-1、A549 等呈剂量依赖性生长抑制，并引起 G0/G1 或 G2/M 期阻滞；对肿瘤干细胞具有特异性靶向能力。
- 联合用药：在 Lewis 肺癌模型中，PTL 与环磷酰胺（CTX）联用表现出协同抑制增殖、促进凋亡；体内（C57BL/6J 皮下移植瘤，PTL 40 mg/kg/d + CTX 20 mg/kg/d 灌胃）显著提高荷瘤小鼠生存率、降低肿瘤生长速率，并减少肿瘤血管密度与 TGF-β、α-SMA 阳性细胞，同时抑制 NF-κB p65 磷酸化。
- 成药进展：以小白菊内酯为原料半合成得到的抗脑胶质瘤候选药物 ACT001，已进入部分临床试验阶段。
木香烃内酯Costunolide
- 通路：调控 PI3K/AKT/mTOR、AKT-MDM2-p53、ROS-AKT/GSK3β、Bcr/Abl 与 Stat5 等。
- 效应：诱导凋亡、介导自噬，导致 G2/M、G1 或 S 期阻滞；体外研究显示可抑制乳腺癌、胃癌、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、肝癌、肺癌、卵巢癌、食管癌、结直肠癌、骨肉瘤等多种肿瘤细胞生长。
- 联合用药与耐药：与伊马替尼、阿霉素联用可减毒增效、增强抗肿瘤作用，并可逆转肿瘤耐药。
土木香内酯Alantolactone
- 靶点：作为 STAT3 选择性抑制剂，诱导肿瘤细胞凋亡并抑制 STAT3 核转位。
- 氧化还原：经抑制 TrxR1 或下调 Nrf2 诱导 ROS 累积，激活 MAPK 通路。
- 成药性提示：其溶解度极差，属生物药剂学分类系统（BCS）Ⅳ类药物；文献报道大鼠口服生物利用度仅约 3.4%，是典型的"活性好、成药难"案例，也推动了纳米晶等制剂策略的研究。
短叶老鹳草素 ABrevilin A
- 从鹅不食草（Centipeda minima）中分离的倍半萜内酯，具口服活性。
- 靶点：选择性 JAK-STAT 通路抑制剂，STAT3 抑制 IC₅₀ ≈ 10.6 μM。
- 机制：通过线粒体途径与 PI3K/AKT/mTOR 失活，诱导结肠腺癌 CT26 细胞凋亡与自噬。
吉马酮Germacrone
- 机制：抑制 AKT/NF-κB 通路活性、上调 Bax；抑制 STAT-3 磷酸化；下调 VEGF 减少肿瘤血管生成。
- 数据：可阻滞 CASKI 宫颈癌细胞于 G2/M 期；10 μM 处理 48 小时可使 HepG2 肝癌细胞存活率下降至约 42.7%；与 β-榄香烯联用显示协同效应。
去氧地胆草素Deoxyelephantopin
- 非小细胞肺癌：通过降解 EGFR、抑制相关信号通路，抑制肺癌细胞增殖与转移并诱导凋亡。
- ROS—线粒体通路：在 A549 细胞中提高 ROS、降低线粒体膜电位，促进 Bax 与 caspase-3 表达、抑制 Bcl-2，并增加细胞质细胞色素 c；裸小鼠移植瘤模型中，10、20 mg·kg⁻¹·d⁻¹ 给药 17 天后瘤体积与重量受抑，肿瘤坏死面积与凋亡指数增大。
8-表苍耳亭8-Epixanthatin
- 靶点：作为微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂，破坏微管组装、阻滞细胞周期。
- 机制：同时抑制 STAT3 信号通路活化，在乳腺癌、黑色素瘤等模型中显示增殖抑制与凋亡诱导活性。
呋喃二烯酮Furanodienone
- 靶点：孕烷 X 受体（PXR）选择性配体，在结肠炎症模型中发挥组织特异性抗炎作用。
- 抗肿瘤：可诱导多种肿瘤细胞周期阻滞与凋亡，通过调控 MAPK 通路发挥增殖抑制效应。
阿格拉宾Arglabin
- 抗炎：NLRP3 炎症小体选择性抑制剂，在自身免疫病与炎症动物模型中显示明确活性。
- 抗肿瘤：通过抑制法尼基转移酶阻断 RAS 信号通路，已在部分地区获批用于肿瘤辅助治疗。
05成药性瓶颈与未来方向
尽管这类化合物体外活性普遍亮眼，但从"活性化合物"到"成药"之间仍有几道需要跨过的坎：
- 溶解度与生物利用度：如土木香内酯属于 BCS Ⅳ类，溶解度低、渗透性也不理想，口服生物利用度不足5%，需要纳米制剂、脂质体或结构修饰来改善药代性质。
- 选择性与脱靶毒性：共价弹头在抑制病理通路的同时，也可能修饰体内其他含巯基的功能蛋白，带来肝毒性或免疫原性风险；目前的策略是通过骨架修饰降低反应性、提高对特定靶点半胱氨酸的选择性。
- 联合用药价值：如小白菊内酯与环磷酰胺、木香烃内酯与伊马替尼/阿霉素的协同研究提示，这类成分更适合作为化疗增敏剂或与靶向药物联用，而非单药使用。
- 结构优化方向：保留α-亚甲基-γ-内酯核心弹头，在骨架上引入亲水基团改善溶解度，或设计成前药（如ACT001就是小白菊内酯的二甲氨基加成前药），是当前最主流的开发思路。
数据说明
- 表格中CAS号与化合物命名依据PubChem、ChemSpider等公共化学数据库的标准登记信息核对，原始成分表中个别条目存在的英文名与CAS不匹配问题已按标准信息修正。
- 文中涉及的IC₅₀、体内给药剂量、生物利用度等数据均来自已发表的 peer-reviewed 文献，不同实验体系下的数值可能存在差异，本文仅取主流报道的代表性结果。
- 脱乙酰毛喉素属于二萜类化合物，不具备倍半萜内酯典型结构，在名单中作为对照成分列出。
参考文献（节选）
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- Zhao, L., et al. (2025). Parthenolide and its derivative ACT001: From natural product to clinical candidate for glioblastoma. Acta Pharmacologica Sinica, 46(2), 321-334.
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- Ren, W., et al. (2023). Costunolide reverses multidrug resistance in cancer cells through modulation of PI3K/AKT/mTOR and ABC transporters. Biochemical Pharmacology, 212, 115567.
- Sun, M., et al. (2025). Arglabin as a selective NLRP3 inflammasome inhibitor: Therapeutic potential in inflammatory diseases. Cell Death & Disease, 16(4), 298.
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