伯胺如何控制上一个甲基?
伯胺进行甲基化制备N-甲基化产物,而避免生成N,N-二甲基化产物或直接生成季铵盐,通常是一个非常棘手的问题。利用最常用的碘甲烷或硫酸二甲酯之类的甲基化试剂进行甲基化时,由于单甲基化后生成的仲胺亲核性更强,会继续反应,通常无法保证选择性问题。通常为了得到好的选择,可以加大伯胺的当量数,但是随之而来的另一个问题就是分离纯化,伯胺,N-甲基化产物和N,N-二甲基化产物极性接近,很难纯化干净。再者增大当量数也不一定解决问题,由于N-甲基化产物亲核性更高,还是不可避免生成过度甲基化的副产物。下面小编总结一下常用的几种伯胺甲基化方法,内容由于小编眼界问题可能不全,欢迎大家留言发表自己的看法。【常用烷基化试剂----Meerwein盐】【常用试剂----碘甲烷】【化学试剂:硫酸二甲酯的介绍及应用】【重氮甲烷】
一、直接甲基化
上面小编也介绍了,直接甲基化由于亲核性问题通常选择性较差。常用的甲基化试剂,如下:碘甲烷,硫酸二甲酯,碳酸二甲酯,Meerwein盐, 重氮甲烷,DMFDMA, MeOTs,MeOTf等等。
重氮甲烷常用与羧酸的甲基化制备甲酯,胺直接上甲基的应用较少,另外由于其危险性尽量避免使用此方法。Ns保护伯胺甲基化后在脱掉Ns可以间接得到单甲基化产物。
【Tetrahedron, 2011, 67, 9708–9714】
DMFDMA其实也是可以甲基化的,但是应用很少,通常在环状酰胺结构上可能会在N或O上引入甲基,在分析副产物时,可以考虑这个因素。
Meerwein盐由于其活性更高,可以用其制备生成季铵盐,因此在伯胺单甲基化上应用更难实现。
【J. Fluorine Chem. 2006, 127, 1261–1264】
2014年,Thomas Lebleu等人报道了利用MeOTf作为甲基化试剂在六氟异丙醇(HFIP)中伯胺可以高选择性得到单甲基化产物。反应无需碱参与,HFIP通过氢键供体能力被广泛用于底物和试剂的活化。相反对于氢键受体型的亲核试剂,如仲胺和叔胺,六氟异丙醇会导致其失活,产生稳定的键加合物。但是这种氢键作用对于伯胺不明显。基于此,此方法产生了良好的选择性。
【Chem. Commun., 2014, 50, 1836-1838】
有意思的是,还是HFIP溶剂, 近期,南开大学的陈弓教授与中科院上海有机化学研究所的薛小松教授合作,报道了一种能一步将一级脂肪胺选择性N-单甲基化的方法。该反应以HCHO作为甲基化试剂,吡咯烷作为负氢来源,不仅适用于简单的分子,还能完成复杂结构多肽及药物分子的后期修饰。相关工作发表在化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。有机会的小伙伴可以试试这个方法。
【J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5952-5963】
利用微波加热,亚膦酸二甲酯在In(OTf)3催化下可以实现脂肪伯胺与芳香伯胺的单N-甲基化
【RSC Adv., 2013, 3, 8649-8651】
2015年, Seayad课题组报道了芳香胺和脂肪胺的N-甲基化反应, 在[RuCp*Cl]2,DPEPhos和叔丁醇锂的催化下,通过氢转移机理进行甲基化反应的发生。但是脂肪伯胺主要得到N,N-二甲基化产物。
【 ACS Catal, 2015, 5,4082–4088】
二、先保护的迂回方法
伯胺可以先进行特定的单保护基修饰(如NHBoc、NHTs),然后再与上面介绍的各种甲基化试剂进行甲基化反应,最后消除保护基来达到制备单甲基化产物目的。此方法至少需要三步转化才能获取目标产物,操作较为繁琐。
其他迂回策略:
【Chem. Rev. 2004, 104, 5823】
【Chem. Rev. 2004, 104, 5823】
其实此方法也是一种迂回策略,伯胺利用Boc保护后,在LAH的还原条件下,也可被还原成为甲基,这是一个常用的伯胺单甲基化方法。由于Boc (叔丁氧羰基)胺,易于制备,方便提纯等特点,因此常用于此类反应。但是由于LAH还原性太强,此方法底物适用性较差。
四、还原胺化
与之类似的Leuckart–Wallach反应和Eschweiler-Clarke反应(Eschweiler-Clarke Reaction)也是同样不好控制。
酮和胺在过量的甲酸作为还原剂的条件下进行还原胺化的反应。当用醛作为底物的反应为Eschweiler–Clarke还原胺化反应。
Eschweiler-Clarke反应(Eschweiler-Clarke Reaction)
该反应是一级或二级胺通过与甲酸和甲醛反应后在氨基N上进行的N-甲基化的反应。该反应通常用于合成 N,N-二甲基烷基胺。